Ишемические болезни сердца не только существенно снижают трудоспособность и качество жизни населения, но являются также одной из основных причин смерти людей во всем мире. Поэтому, при помощи возможностей современной биомедицины, продолжаются поиски новых кардиопротективных лекарственных средств. Ишемия вызывает нарушения в кровоснабжении тканей, в результате чего клетка не обеспечивается необходимым количеством кислорода. В случае недостаточного кровотока или нарушения метаболических реакций развивается ишемический стресс, что опасно влияет как на отдельные биохимические реакции клетки, так и на сердечную деятельность в целом (Рис. 1.А). Подобная ситуация наблюдается также при усиленной или длительной физической нагрузке, когда наступает упадок сил, так как система кровообращения уже не способна поставлять в клетки в достаточном количестве необходимую им энергию и кислород.

И хотя длительная ишемия опасна для клеток сердца и может привести к инфаркту миокарда, известно, что несколько последовательных кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии помогают клеткам сердца приспособить сигнальные реакции и метаболические процессы, а также подготовиться к длительному кислородному голоданию, что при других обстоятельствах привело бы к смерти.  Такое явление называют ишемическим прекондиционированием или тренировкой. В литературе, посвященной проблемам ишемии и  реперфузии, феномен preconditioning определяется как улучшение способности сердца адаптироваться и без серьезных последствий выдерживать длительные периоды ишемии, что достигается в результате коротких эпизодов ишемии-реперфузии (тренировки) (Рис. 1.В).  

Прекондиционирование в медицине используется в случаях, когда уже заранее известно, что в течение нескольких часов будет необходимо остановить кровообращение. В этом случае есть возможность ткани сердца и других органов подготовить, несколько раз притормозив подачу крови. Это позволяет клеткам подрегулировать деятельность ферментов и системы рецепторов  таким образом, чтобы клетки выдержали длительный период ишемии, а также могли бы полностью восстановить функциональные способности во время реперфузии. В случае прекондиционирования после эпизода серьезной ишемии  зона инфаркта меньше, чем в контрольном сердце, функциональные параметры сердца возвращаются к норме быстрее, к тому же биохимические реакции, приспособленные к стрессовым обстоятельствам сердечных клеток, позволяют лучше использовать доступные минимальные запасы кислорода и энергии.  Биохимическая адаптация в случае прекондиционирования весьма существенна и позволяет сердцу в целом более успешно бороться с негативными явлениями, вызванными фактором стресса.

Молекулярные механизмы прекондиционирования, обеспечивающие адаптацию клеток в случае повторного стимула стресса, включают в себя как системы транспортировки ионов, рецепторов (аденозина, адренорецепторы α1), так и факторы, регулирующие транскрипцию генов. Несмотря на то, что в экспериментах с лабораторными животными это явление интенсивно исследовано и описано, применение прекондиционирования в качестве эндогенного защитного механизма в клинической практике все еще достаточно ограничено. Это объясняется тем, что больное сердце человека рискованно подвергать опасным стимулам стресса. Потенциальный риск при спровоцированной у пациента ишемии, эндотоксемии или жаровом стрессе несоизмерим с возможной пользой в виде продления срока и улучшения качества жизни. Поэтому возможность использовать фармакологический агент, который, будучи сам по себе безвредным, тем не менее, способен тренировать сердечные клетки и подготавливать их к вероятному поддержанию жизненных функций в опасных ситуациях, выглядит довольно привлекательной.

В связи с феноменом фармакологической тренировки упоминается хорошо известный в Латвии и за ее пределами препарат – Милдронат. Несмотря на то, что Милдронат широко применяется в клинике, продолжаются исследования механизмов его фармакологического действия. Ежегодно публикуются все новые исследования и в экспериментальной, и в клинической фармакологии. С развитием технологий в области молекулярной биологии и аналитической химии появилась возможность детально исследовать влияние Милдроната на физиологические и патологические процессы на молекулярном уровне. Установлено, что защитные механизмы клеток и вызванные Милдронатом изменения в их биохимических реакциях, похожи на те, что указаны в случае прекондиционирования.            

Известно, что применение милдроната влияет на снижение концентрации карнитина в тканях и плазме крови. Поэтому в воздействии Милдроната также усматривается схожесть с явлением прекондиционирования, так как он тормозит подачу карнитина и метаболизм жирных кислот (это происходит также и при остановке кровообращения), заставляя клетку учиться жить как бы в условиях ишемии, хотя подача крови и кислорода не прекращается. Такое прекондиционирование, вызванное фармакологическим средством – Милдронатом, обеспечивает более устойчивую энергетику тканей в экстремальных условиях, и, таким образом, улучшает сердечную деятельность в целом (Рис. 1 С).   При этом последние исследования свидетельствуют о том, что одновременно в организме увеличивается концентрация других биомолекул, например, гамма-бутиробетаина, который также может быть вовлечен в фармакологические эффекты, вызванные Милдронатом, как связавшись с рецепторами ацетилхолина, так и участвуя в биохимических сигнальных реакциях внутренних клеток, особенно потому, что исследованиями установлено, что применение милдроната повышает в тканях количество одного из агентов прекондиционирования – окиси азота.      

В соответствии с наглядно доказанными механизмами действия Милдроната в процессах энергетического (жирных кислот и глюкозы) метаболизма сердечных клеток и согласно выдвинутой гипотезе о Милдронате как агенте фармакологической тренировки, разрабатывается новая теория об участии гамма-бутиробетаина в регуляции энергетического метаболизма клеток.

Выводы:

•  Прекондиционирование тренирует биохимические и метаболические процессы клеток, в результате чего улучшается способность клеток к выживанию в ситуациях, опасных для поддержания жизненных функций.

•  Модуляция метаболических реакций имеет большое значение в случае повышенное физической нагрузки, и особенно при лечении ишемических болезней сердца.

•  Вызванные Милдронатом изменения в защитных механизмах клеток схожи с указанными для случае прекондиционирования, что позволяет считать милдронат средством фармакологической тренировки.

Рисунок 1. Влияние эпизода ишемии на клетку

A – вызванные ишемией повреждения являются опасными;

B – последовательные кратковременные эпизоды ишемии прекондиционируют клетку, подготавливая биохимические механизмы к более длительному периоду ишемии;

 C – прекондиционирование с использованием средства фармакологической тренировки – милдроната (М).